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早在多年前，有着优良传统的黑猩猩家族就成为人类派往太空执行特殊任务的代表。如今，作为黑猩猩家族的第三代传人，汉姆三世(安迪•萨姆伯格 配音)也顺理成章地被选作为继承家族优良传统的新一代太空飞行员。原因
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自1985年开始，大批科学家涌向偏远的富产珍珠的卡特哈克岛，在此进行各种试验研究。直到1988年，致命流感在世界范围内蔓延，为了拯救人类，科学家们召集一群志愿者在卡特哈克岛进行转基因疫苗的试验。他们将
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小老鼠伟福与家人自从上次移民美国，遭遇连串惊险有趣经历，总算吉鼠天相平安无恙。两年后伟福的姐姐16岁了，出落得漂亮可人，梦想当一名著名女歌手，而伟福则盼望往西部冒险，成为强悍的执法英雄。城内有一批胡作非为的猫K党，首领乌鸦猫策划「制造老鼠汉堡饱」阴谋，把众多老鼠诱至西部当大餐，而伟福也跌入圈套踏上西部之旅。途中伟福发现乌鸦猫诡计，被爪牙追杀，伟福失足跌下车流落茫茫沙漠中，另方面伟福的好友泰加与女友分手后也阴错阳差流浪至沙漠，两人相遇后到西部找威利警长商量拯救群鼠对策，警长决定将伟福与泰加训练成肥瘦双雄，像
